Giống như Bồ Đào Nha và Tây Ban Nha, những nhà thám hiểm Pháp đầu tiên đến khu vực này đang tìm kiếm các tuyến đường đến Ấn Độ và các mỏ kim loại quý. Năm 1524, vua Pháp đã phái nhà thám hiểm người Ý, ông Giovanni da Verrazano đi khám phá khu vực giữa Florida và Newfoundland để tìm đường đến Thái Bình Dương. Tuy nhiên, không đạt được mục tiêu của mình, ông là người đầu tiên trong lịch sử châu Âu được coi là đã khám phá bờ biển Bắc Đại Tây Dương (Mỹ và Canada). Một số người tin rằng Terra Nova được phát hiện vào năm 1472 bởi nhà hàng hải người Bồ Đào Nha João Vaz Corte Real, hai mươi năm trước khi Cristoforo Colombo hạ cánh tại châu Mỹ.

Năm 1534, Jacques Cartier thực hiện chuyến đi đầu tiên trong ba chuyến thám hiểm tới Terra Nova và sông São Lourenço. Năm 1541, Cartier đi tìm Vương quốc Saguenay huyền thoại và thành lập một khu định cư lâu dài ở São Lourenço. Vào tháng 8 năm 1541, một pháo đài có tên Charlesbourg-Royal đã được xây dựng, sau đó bị bỏ hoang, nơi ngày nay là Quebec. Cartie tiếp tục tìm kiếm địa điểm huyền thoại và đến sông Ottawa. Cartier trở lại Pháp vào năm 1542.

Năm 1562, vua Charles IX đã phái Jean Ribault và một nhóm Huguenot (Tin lành Pháp) đến tìm một thuộc địa ở Bắc Mỹ. Họ đã khám phá sông St. Johns, nơi hiện đang tọa lạc tại Jacksonville, Florida. Chỉ huy thứ hai René Goulaine de Laudonnière thành lập Pháo đài Caroline vào ngày 22 tháng 6 năm 1564. Năm 1565 Tây Ban Nha, qua Pedro Menéndez de Avilés, thành lập thuộc địa của St. Augustine 60 km về phía nam, đe dọa lực lượng Pháo đài Caroline của Pháp. Menéndez đã hành quân với quân đội của mình và cướp phá Pháo đài Caroline vào ngày 20 tháng 9 năm 1565, giết chết nhiều người và khiến Pháp phải rời khỏi khu vực vĩnh viễn.

Vào thế kỷ 16, Pháp, nơi tập trung lợi ích của mình ở Canada, đã thành lập Tadoussac vào năm 1599. Năm 1608, Samuel de Champlain thành lập một trạm giao dịch phát triển thành phố Québec, sau này trở thành thủ đô của thuộc địa Bắc Mỹ. Tại Québec, Champlain đã buộc phải liên minh với người bản địa chống lại cuộc tấn công của người da đỏ Iroquois. Cuộc thám hiểm Ngũ Đại Hồ tiếp tục và năm 1634 Jean Nicolet đến Wisconsin ngày nay. Năm 1663, Louis XIV tuyên bố Tân Pháp là thuộc địa của hoàng gia. Tàu thuyền chứa 775 phụ nữ đã được gửi đến kết hôn với những người định cư trong khu vực; dân số trong vùng bắt đầu tăng lên và đạt 85.000 người vào năm 1754. Bên ngoài lãnh địa hoàng gia, linh mục Dòng Tên và Huguenot tiếp tục định cư ở sông Hudson và New York.

Theo những con đường được mở ra bởi các nhà thám hiểm Marquette và Jolliet và René-Robert Cavelier, người Pháp đã đi qua đồng bằng Mississippi và vào năm 1682 đã thiết lập lãnh thổ Louisiana để vinh danh Louis XIV của Pháp. Các trụ sở giao dịch và công sự được xây dựng trong lãnh thổ mới. Năm 1684, Pháo đài Saint Louis được xây dựng, gần Victoria, Texas. Năm 1699, thuộc địa Louisiana đã được hợp nhất. Năm 1718, thành phố New Orleans được thành lập, thủ đô tương lai của thuộc địa. Do sự thuộc địa này, một số xung đột đã nảy sinh với người Anh và người bản xứ.

Vào ngày 10 tháng 2 năm 1783, Hiệp định Paris được ký kết, phân chia lãnh thổ Pháp giữa Anh và Tây Ban Nha. Trong Chiến tranh Napoléon, Pháp đã lấy lại một số tài sản của mình ở Bắc Mỹ, sau Hiệp ước Santo Ildefonso. Không quan tâm đến khu vực này, Napoléon cuối cùng đã bán lãnh thổ Louisiana cho Hoa Kỳ.